Эмульсии для внутреннего применения

Общие понятия об эмульсии как дисперсной системе

Эмульсиями называются дисперсные системы, в которых обе фазы (дисперсная фаза и дисперсионная среда) образованы жидкостями, взаимно нерастворимыми или весьма малорастворимыми друг в друге. Эмульсии, так же как и суспензии, являются грубодисперсными системами. Размер частиц (капель) в них обычно колеблется в пределах от 1 до 50 мкм, но можно приготовить и более высокодисперсные эмульсии. Наибольшее практическое значение имеют эмульсии, в которых одной фазой служит вода, а другой масло. Понятие «масло» является условным, так как эта фаза может быть образована как истинными жидкими жирами или минеральными маслами, так и другими неполярными жидкостями, в химическом отношении ничего общего не имеющими ни с жирами, ни с минеральными маслами (бензол и т. п.).

Подобного рода жидкости в состоянии образовывать два типа эмульсий (табл. 13.1).

На рис. 13.1 схематически изображены оба типа эмульсий; вода заштрихована. Тип эмульсии можно установить с помощью одной из проб.

Проба парафиновой пластинки. При нанесении испытуемой капли эмульсии на стеклянную пластинку, покрытую слоем парафина, капля растекается, если дисперсионной средой является масло (эмульсия В/М), и не растекается, если таковой является вода (эмульсия М/В).

Проба разбавления. Эмульсии типа М/В сохраняют устойчивость при разбавлении их водой и становятся негомогенными при добавлении масла; эмульсии обратного типа сохраняют устойчивость при добавлении масла, но становятся негомогенными при добавлении воды. Каплю испытуемой эмульсии помещают на предметное стекло рядом с каплей воды; слияние капель произойдет лишь при условии, если эмульсия типа М/В. В другом опыте рядом с каплей эмульсии наносят каплю масла; капли сольются, если испытуемая эмульсия типа В/М.

Проба окраски. Дисперсионная среда окрашивается краской, растворимой либо в воде, либо в масле. На каплю испытуемой эмульсии наносят крупинку краски, растворимой в воде, например метиленовый синий, и наблюдают под микроскопом. В случае эмульсии типа М/В дисперсионная, среда окрасится в голубой цвет и будут видны неокрашенные «глазки» - капли масла. В случае эмульсии обратного типа крупинки метиленового синего останутся лежать на поверхности капли, так как краска не сможет проникнуть в капли воды, а в масле она не растворяется. При применении краски, растворимой в масле, например судана III, наблюдается обратная картина.

Агрегативная устойчивость эмульсий. Под агрегативной устойчивостью эмульсий, как и всякой дисперсной системы, понимается способность дисперсной фазы как можно дольше сохранять равномерное распределение в дисперсионной среде. Агрегативная устойчивость эмульсий находится в прямой зависимости от объемной концентрации дисперсной фазы. По этому признаку различают эмульсии разбавленные и концентрированные. Разбавленные эмульсии, для которых объемная концентрация дисперсной фазы определяется долями процента, являются системами, устойчивыми сами по себе за счет высокой дисперсности.

Эмульсии, применяемые для медицинских целей, относятся к концентрированным эмульсиям, в которых содержание дисперсной фазы обычно превышает 5%. Такие системы являются неустойчивыми и для их стабилизации необходимо введение третьего компонента, который тем или иным путем затруднял бы коалесценцию (слияние) капель дисперсной фазы. Такие вещества называют эмульгаторами (emuigens). Эмульгаторы действуют специфично, т. е. одни стабилизируют эмульсии типа М/В, другие - В/М. Таким образом, задача приготовления агрегативно устойчивых эмульсий сводится в первую очередь к подыскиванию наиболее эффективного эмульгатора, специфичного для данного типа эмульсии. Эту роль выполняют поверхностно-активные вещества, молекулы которых адсорбируются на границе раздела фаз, образуя в конечном итоге пленку из молекул эмульгатора, прочно обволакивающую капли дисперсной фазы. Пленка является основным фактором устойчивости эмульсий. При этом молекулы эмульгатора располагаются строго определенным образом в зависимости от характера групп его молекул. Если эти группы являются гидрофильными, способными к гидратации, то они всегда ориентированы к водной фазе и погружены в нее. Неполярные же участки молекул (например, углеводородные цепи в молекулах мыл) не гидратируются, являются по своей природе гидрофобными (т. е. олеофильными) и всегда ориенти-руются к масляной фазе. Таким образом, для получения устойчивых эмульсий типа М/В необходимы гидро-фильные эмульгаторы, хорошо растворимые в воде, образующие прочную структурированную пленку на каплях масла (рис. 13.2). Эмульсии типа В/М стабилизируются олеофильными эмульгаторами, растворимыми в маслах и образующими пленки на каплях воды. Размер капель дисперсионной фазы зависит от эмульгирующей способности поверхностно-активных веществ, применяемых в качестве эмульгатора. Более устойчивые эмульсии получаются в результате гомогенизации, т. е. при дополнительном энергичном механическом воздействии на готовую эмульсию. Гомогенизация не только повышает дисперсность эмульсии, но и делает ее однородной (монодисперсной), что значительно повышает ее устойчивость.

Характеристика лекарственной формы

В аптечной практике под эмульсиями понимают дисперсные системы лишь типа М/В и притом употребляемые только per os или парентерально. Отсюда и название в ГФХ (ст. 239) - «Emulsum ad usum internum». Эмульсии для внутреннего применения - жидкие лекарственные формы, представляющие собой двухфазные системы, в которых дисперсионной средой служит вода, а дисперсной фазой - жирные масла (редко эфирные масла, бальзамы и др.). Эмульсии типа М/В для наружного применения и эмульсии обратного типа (В/М) характерны для линиментов и эмульсионных мазей. Приготавливаются эмульсии всегда ex tempore. В биофармацевтическом отношении эмульсии обладают рядом положительных свойств. Уже отмечалось, что с раздроблением вещества увеличивается величина его свободной поверхности, что повышает степень взаимодействия между лекарственным веществом и тканями и жидкостями организма. Поэтому при назначении масла в виде эмульсий значительно ускоряется действие лекарственных веществ, растворенных в диспергированной жирной фазе, а также ускоряется процесс гидролиза жиров, ферментами желудочно-кишечного тракта, что приводит к более быстрому терапевтическому эффекту. Например, при назначении касторового масла в виде эмульсии гидролиз триглицеридов и образование послабляюще действующих солей рициноловой кислоты протекают быстрее. Кроме того, эмульсионная форма позволяет замаскировать неприятней вкус касторового масла, рыбьего жира, некоторых эфирных масел и т. п., облегчить прием вязких масел, которые при этом лучше дозируются, и, наконец, смягчить раздражающее действие на слизистую оболочку желудка некоторых лекарственных средств. Эмульсии особенно ценны в детской фармакотерапии.

Аптечные эмульсии могут быть семенные (Е. seminalia) и масляные (Е. oleosa). Масляные эмульсии изготовляются из жирных масел, бальзамов и смол при помощи добавляемых эмульгаторов. Семенные эмульсии получаются из жирномасличных семян и плодов без добавления эмульгаторов, поскольку таковые (белки, слизи, камеди) находятся в семенах и плодах вместе с жирным маслом.

Масляные эмульсии

При изготовлении масляных эмульсий наиболее широкое применение в качестве эмульгаторов нашли природные гидрофильные высокомолекулярные соединения - белки, камеди, слизи, пектины. Применяются также некоторые синтетические и полусинтетические ВМС.

Все эти эмульгаторы по своему строению могут быть отнесены к трем группам: неионогенным, амфолитам и ионогенным веществам. О ценности эмульгаторов судят по тому, какую степень дисперсности они способны придать диспергируемому маслу и какое для этого требуется оптимальное количество их для покрытия всей поверхности дисперсной фазы пленкой, механические свойства которой способны препятствовать ее прорыву. Для устойчивости эмульсии важно, чтобы вводилось количество эмульгатора, достаточное для покрытия пленкой определенной поверхности. Если эмульгатора вводится недостаточно, то будет невелика и степень дисперсности. Шарики масла в этом случае настолько крупные, что пленка не в состоянии выдержать их тяжесть и прорывается. Необходимо поэтому, чтобы для каждого вида эмульгатора и масла были известны их оптимальные количества, которые обеспечили бы необходимую степень дисперсности эмульсии и устойчивость ее. Кроме того, эмульгаторы должны быть безвредны для организма и доступны.

Ионогенные эмульгаторы. Представляют собой анионные или катионные ПАВ. Первые, диссоциируя в воде, образуют отрицательно заряженные, вторые - положительно заряженные ионы. Ниже описываемые ВМС относятся к анионоактивным эмульгаторам, поскольку, например, камеди представляют собой соли полиуроновых кислот.

Камеди. Эти природные вещества особенно широко применяют в аптечной практике для приготовления масляных эмульсий. Образуемые ими на границе раздела фаз адсорбционные пленки отличаются высокой упругостью и прочностью. Официнальным эмульгатором из этой группы по ГФХ (ст. 318) является абрикосовая камедь (Gummi Armeniacae vulgaris). Она представляет собой светло-желтые или желтые, твердые, хрупкие, просвечивающие куски с раковистым изломом; при измельчении получается белый или слегка желтоватый порошок. На 10 частей масла берется 3-4 части порошка камеди. Камедь полностью растворима в воде, образуя густую, клейкую жидкость.

Растительные слизи. Представляют собой вещества, близкие к полисахаридам. Слизи образуются в результате «слизистого» перерождения клеток эпидермиса (семена льна), отдельных клеток в тканях растительного организма (клубни ятрышника, корни алтея) и межклеточного вещества (водоросли). Разбухая в воде, слизь образует вязкие растворы.

Неионогенные эмульгаторы. Молекулы этих ВМС неспособны к диссоциации. Полярными группами, обусловливающими их растворимость в воде, являются гидроксильные или эфирные группы.

Крахмальный клейстер (Mucilago Amyli). Для эмульгирования 10 г масла требуется 5 г крахмала в виде 10% клейстера. Клейстеризация внешне выражается в сильном набухании крахмальных зерен, их разрыве и образовании вязкого гидрозоля.

Целлюлоза и ее производные. Подобно крахмалу молекулярные цепи целлюлозы построены из остатков глюкозы, но отличаются пространственным расположением этих звеньев. Благодаря наличию гидроксильных групп целлюлоза способна этерифицироваться, образуя производные, обладающие высокой стабилизирующей способностью. Применимы в аптечной практике полусинтетические производные целлюлозы - метилцеллюлоза (МЦ) и натрий-карбоксиметил-целлюлоза (натрий-КМЦ). МЦ и натрий-КМЦ применяется в виде 1-2% растворов.

Синтетические вещества. В качестве эмульгаторов применяются также производные сорбитана. В частности, разрешен препарат твин-80, представляющий собой сложный эфир полиоксиэтилированного сорбитана и олеиновой кислоты. Широко используется также диэфир глицерина, известный под названием эмульгатор Т-2. Это весьма активный эмульгатор - для получения 100 г устойчивой 10% эмульсии его расходуется всего 1,5 г.

Амфотерные эмульгаторы. Эту группу эмульгаторов составляют продукты белкового происхождения.

Желатоза (Gelatosa). Это продукт неполного гидролиза желатина с водой в соотношении 1:2 в автоклаве в течение 2 ч при давлении 2 атм. Желатин при такой обработке теряет способность желатинироваться, не теряя своей эмульгирующей способности. По эмульгирующей способности желатоза равноценна абрикосовой камеди.

Все масляные эмульсии (если в рецепте нет особых указаний о масле) изготавливают из миндального масла или его аналогов - абрикосового и персикового масел. Если количество масла при этом не указано, то для приготовления 100 г эмульсии берут 10 г масла. Если не указан эмульгатор, то в выборе его инициатива предоставляется аптеке. Готовые эмульсии в случае необходимости процеживают через вдвое сложенную марлю. Для придания эмульсиям большей однородности их пропускают через гомогенизаторы.

Масляные эмульсии могут быть изготовлены одним из следующих способов.

1. В сухую ступку отвешивают эмульгатор, затем масло, смешивают. После этого добавляют воду в количестве, достаточном для набухания и растворения эмульгатора. Энергично растирают в ступке смесь, пока она не начнет издавать характерный треск. При этом смесь приобретает вид сметанообразной массы, по поверхности которой капли воды не скатываются, а расплываются. Треск свидетельствует о том, что при попадании воздуха образуется прочная пленка, обволакивающая пузырьки воздуха, которая лопается. Полученную «первичную» эмульсию (Corpus emulsi) собирают со стенок ступки, еще раз тщательно смешивают, а затем частями, тщательно размешивая, прибавляют остальное количество воды. При эмульгировании пестик должен двигаться по спирали. Капли масла при этом вытягиваются в нити и пленки, которые потом разрываются. Если вращение пестика производить беспорядочно, то процесс диспергирования будет замедлен.

2. Вначале эмульгатор растворяют в минимальном количестве воды, достаточном для его набухания и растворения, после чего добавляют по каплям масло. Когда все масло будет заэмульгировано, к первичной эмульсии добавляют остальное количество воды.

Таким образом, описанные способы отличаются только последовательностью смешения компонентов и некоторыми техническими приемами. Что касается компонентов, то количество масла определяется рецептом, количество эмульгатора - его эмульгирующей активностью, а количество воды для образования первичной эмульсии - растворимостью эмульгатора в воде. При этом нужно всегда помнить, что эмульгатор оказывает должное эмульгирующее действие при условии, если эмульгатор, масло и вода будут смешиваться в надлежащей пропорции. Отклонения могут привести к нестойким эмульсиям или они вообще не получатся.

Особенно опасно преждевременное разбавление первичной эмульсии. Если эмульсия не получилась и после добавления воды видны крупные капли масла, то не следует делать попытки к исправлению - ее нужно готовить заново.

Разберем типовые варианты изготовления масляной эмульсии:

13.1. Rp.: Emulsi oleosi 200,0
DS. По 1 столовой ложке 3 раза в день

Масла по рецепту (миндального или персикового) следует взять 20 г. Если в качестве эмульгатора исходить из желатозы, то в соответствии с указанием ГФХ ее следует взять 10 г. Воды берут полуторное количество (15 мл) по отношению к этому эмульгатору, что является минимальным для получения из него раствора. Изготовляя эту эмульсию с помощью абрикосовой камеди, ее берут 6 г, а воды, учитывая растворимость камеди, 25-30 мл.

Первый способ приготовления эмульсий неприложим к эмульгатора, применяемым в виде слизи (салеп) или клейстера (крахмал). Использование их возможно лишь по второму способу. Например, в случае крахмального клейстера эмульсию изготавливают так: 10 г крахмала смешивают в фарфоровой чашке с равным количеством холодной воды, затем добавляют 80 мл кипящей воды и при помешивании доводят смесь до кипения. Полуохлажденный и без комков клейстер переводят в ступку и в нем эмульгируют 20 г масла, добавляемого частями. Первичную эмульсию далее разбавляют 80 мл воды, до общей массы 200 г.

При использовании эмульгатора Т-2 оптимальное его количество (3 г) расплавляют на водяной бане, выливают в подогретую ступку, где находится 10-кратное количество нагретой до 60-70° С воды, и тщательно смешивают до полного охлаждения смеси. При этом получается однородная сметанообразная жидкость, которая легко воспринимает (эмульгирует) масло. Первичная эмульсия далее разбавляется водой до требуемого по рецепту количества.

Технику применения твина проиллюстрируем на примере рецепта 13.2.

13.2. Rp.: Solutionis Retinoli acetatis oleosae 5,0
Tvini-80 2,0
Aquae destiliatae ad 50,0
MDS. По 1 чайной ложке (при гастрите)

Вначале приготовляют раствор твина-80, для чего его растворяют в равном количестве воды. Далее, при непрерывном движении пестика каплями вводят масляный раствор ретинола ацетата до полного его эмульгирования. После этого первичную эмульсию доводят водой до массы 50 г (вода добавляется частями при непрерывном перемешивании).

Семенные эмульсии

Семенные эмульсии изготовляют из семян сладкого миндаля, мака, тыквы, земляного ореха. ГФХ допускает применение для этой цели также и других жирномасличных семян. Эмульгаторами в этих эмульсиях являются белки. Перед приготовлением эмульсий из некоторых семян (миндаля и земляного ореха) предварительно удаляют семенную оболочку с целью получения эмульсии чисто белого цвета; кроме того, содержащиеся в семенной оболочке дубильные вещества могут вызвать частичную коагуляцию белков семени. Эмульсии нельзя фильтровать через бумажные фильтры, поскольку они задерживают капельки масла; их процеживают через марлю. Если в рецепте нет других указаний, то для приготовления 100 г эмульсии берут 10 г семян.

13.3. Rp.: Emulsi seminum Amygdalarum dulcis 180,0
MDS. По 1 столовой ложке 3 раза в день

Эмульсию приготавливают из 18 г очищенных от оболочки семян. Для этого семена сладкого миндаля обливают горячей водой (60-70° С), выдерживают в ней 10 мин, после чего с них легко снимается семенная оболочка. Отвешенное количество очищенных семян помещают в глубокую фарфоровую ступку и толкут с небольшим количеством воды (1/10 от массы семян) до получения однородной кашицы (первичные эмульсии). При этом масло выдавливается из тканей семян в виде крупных капель, которые постепенно диспергируются с помощью переходящих в раствор эмульгирующих веществ.

Затем постепенно, при помешивании добавляют воду до общей прописанной массы, и всю массу процеживают через двойной слой марли в тарированный флакон для отпуска. После этого массу эмульсии окончательно доводят до номинала.

Эмульсии из макового семени и семян тыквы изготовляют без удаления оболочки. Перед изготовлением эмульсии, например из семян мака, их дважды обливают на сите горячей водой (60-70° С), что в значительной степени облегчает их последующее толчение. До процеживания эмульсии нужно дать отстояться; частицы оболочки осядут на дно и их будет легче отцедить. Из семян тыквы (Semina Cucurbitae) эмульсию приготовляют после удаления твердой оболочки. Мягкую кожицу измельчают вместе с семенами. Эмульсию можно не процеживать.

Эмульсии-микстуры

Эмульсии часто используются как своеобразная основа для введения в организм лекарственных веществ. В результате получаются более сложные эмульсии-микстуры, причем не только в лекарственном отношении, но и в отношении их физико-химической структуры. Лекарственные вещества, вводимые в эмульсии, по-разному относятся к ее фазам. Одни из них растворяются в маслах, но не растворяются в воде; другие, наоборот, растворяются в воде, но не смешиваются с маслами. Наконец, часто вводятся вещества, которые не растворяются ни в одной из фаз. В зависимости от этих и некоторых других свойств вводимых веществ (влияние их на устойчивость эмульсий) определяется и технология этой группы сложных эмульсий.

Введение лекарственных веществ в масляные эмульсии. Растворимые в воде лекарственные вещества вводятся с частью воды, которой разбавляется первичная эмульсия. Настойки и другие жидкие галеновы препараты примешиваются к вполне готовой эмульсии. Лекарственные вещества, растворимые в масле (за исключением фенилсалицилата и бензонафтола), предварительно растворяют в масле, после чего масляный раствор подвергается эмульгированию. Количество эмульгатора рассчитывается, исходя из количества масляного раствора, а не только масла.

13.4. Rp.: Coffeini-natrii benzoatis 1,0
Extracti Beiladonnae spissi 0,15
Anaesthesini 2,0
Natrii bromidi 3,0
Emulsi oleosi 200,0
MDS. По 1 столовой ложке 3 раза в день

Эмульсию изготовляют из 20 г миндального (персикового, абрикосового) масла, в котором растворяют анестезин. Эмульгатора желатозы нужно взять 11 г, поскольку масса масляной фазы увеличится до 22 г. Солевые компоненты и экстракт красавки растворяют в той части воды, которой будет разводиться первичная (эмульсия. Что касается кишечных антисептиков фенилсалицилата и бензонафтола, то хотя они и растворимы в маслах, но должны, согласно предписанию ГФХ, вводиться в состоянии тонких суспензий. Объясняется это тем, что растворение в масле затрудняет их гидролиз в кишечнике, а масляные растворы этих веществ не оказывают антисептического действия.

Введение лекарственных веществ, нерастворимых в воде и жирах. Их добавляют к первичной эмульсии и тщательно с ней растирают. Стабильность суспензий достигается путем обволакивания взвешенных частиц пленкой эмульгатора или эмульсии. При введении поверхностно гидрофобных веществ (фенилсалицилат, бензонафтол и др.) требуется добавление дополнительного количества эмульгатора - половинное количество по отношению к этим веществам (рецепт 13.5). При введении поверхностно гидрофильных веществ (танальбин и т. п.) дополнительного количества стабилизатора не требуется.

13.5. Rp.: Emulsi olei Ricini 100,0
Phenyiii salicylatis 2,0
Sirupi Cerasi 20 ml
MDS. Ребенку 3 лет. По 1 чайной ложке каждые 3 ч

Изготовляют первичную эмульсию из 10 г слегка подогретого касторового масла, расходуя при этом 4 г абрикосовой камеди, т. е. на 1 г больше, поскольку необходимо стабилизировать фенилсалицилат. Его добавляют в первичную эмульсию в виде тонкой взвеси и тщательно в ней растирают. Получается тонкая эмульсия - суспензия, которую дальше разбавляют водой до массы 100 г. Под конец частями при взбалтывании добавляют сироп.

Добавление веществ в семенные эмульсии. В семенные эмульсии, как правило, вводятся лекарственные вещества, растворимые в воде. Для их растворения оставляют часть воды, которой разбавляется первичная эмульсия.

Хранение и отпуск эмульсий

Правильно приготовленные эмульсии могут сохранить свою гомогенность в течение нескольких дней. Начинающееся расслоение вследствие склонности к всплыванию дисперсной фазы можно устранить взбалтыванием перед употреблением. Повышение температуры и резкое охлаждение ускоряют расслоение. Поэтому все эмульсии должны отпускаться обязательно с этикетками «Перед употреблением взбалтывать» и «Сохранять в прохладном месте». Эмульсии представляют собой благоприятную среду для развития микроорганизмов. В связи с этим изготовлять эмульсии необходимо в условиях повышенной производственной чистоты.