Настойки
Настойками называются жидкие спиртовые, спиртоводные и спиртоэфирные извлечения фармакологически активных веществ из лекарственного растительного сырья, получаемые без нагревания и удаления экстрагента. Настойки - старейшая группа спиртовых извлечений, появившихся вскоре после открытия методов получения этанола (XIV в.). Настойки всегда занимали видное место в каталоге официнальных галеновых препаратов. В настоящее время официнальными (ГФХ и отдельные ФС и ВФС) настойками являются свыше 30 препаратов.
Способы производства
При изготовлении настоек применяются три способа: мацерация, перколяция и растворение экстрактов.
Мацерация. На протяжении многих столетий мацерация, или настаивание (от лат. maceratio - вымачивание), была основным способом изготовления настоек. Измельченное сырье с предписанным количеством экстрагента помещают в закрывающийся сосуд и настаивают при температуре 15-20° С, время от времени перемешивая. Если специально не оговорен срок, то настаивание проводят в течение 7 дней. После настаивания вытяжку сливают, остаток отжимают, промывают небольшим количеством экстрагента, снова отжимают, отжатую вытяжку добавляют к слитой вытяжке, после чего объединенную вытяжку доводят экстрагентом до требуемого в каждом случае объема. Настаивание можно проводить в любых сосудах, начиная от широкогорлых (при малых загрузках) бутылей до специальных мацерационных баков - настойников. Последние изготовляются чаще всего из алюминия или из нержавеющей стали. Набухшую растительную массу поднимают со дна с помощью мощной мешалки с лопатками (рис. 33.1).
В настоящее время мацерация в описанном («классическом») виде не отвечает задачам интенсификации производства и оставлена только для единичных настоек. Одновременно изыскиваются новые формы мацерации с максимальной «динамизацией» всех видов диффузии. Одним из видов динамической мацерации является размол сырья в среде экстрагента, например в шаровой мельнице.
Перколяция. Основной способ производства настоек. Применительно к небольшим количествам исходного сырья перколяция проводится следующим образом. Измельченное сырье смачивают в отдельном закрытом сосуде достаточным количеством экстрагента, добавляя его до полного и равномерного смачивания сырья. Оставляют на 4 ч, после чего набухший материал достаточно плотно укладывают в перколятор и при открытом спускном кране добавляют такое количество экстрагента, чтобы слой его (зеркало) над поверхностью составлял 30-40 мм. Вытекающую из крана жидкость выливают обратно в перколятор, закрывают кран и оставляют на 24 ч. После истечения этого срока медленно перколируют, спуская за 1 ч объем жидкости, соответствующий примерно 1/48 используемого объема перколятора, до получения необходимого количества настойки. Одновременно с истечением вытяжки перколятор пополняется свежим экстрагентом. Процесс перколяции считается проведенным правильно, если одновременно с расходом положенного количества экстрагента будет достигнуто полное извлечение действующих веществ, что устанавливается по бесцветности стекающего перколята или с помощью соответствующих качественных реакций.
Перколяторы (экстракторы, диффузоры) представляют цилиндрические сосуды из алюминия или нержавеющей стали, а в лабораторных условиях - из стекла. Перколяторы сверху закрываются крышкой с патрубком для ввода экстрагента; внизу у перколяторов находится спускной кран. Над краном на некотором расстоянии помещается ситовидное дно, застилаемое слоем фильтрующей ткани. На рис. 33.2 показан перколятор лабораторного типа с автоматической подачей экстрагента.
На рис. 33.3 показана схема промышленного перколятора большой вместимости, разгрузка которого облегчена тем, что его можно опрокидывать. В других конструкциях разгрузка осуществляется через люк, расположенный чуть выше днища перколятора. Имеется конструкция саморазгружающегося перколятора вместимостью 100 и 250 л. Данный перколятор позволяет производить не только процесс экстракции, но и отгонку этанола из отработанного сырья и механическую разгрузку шрота.
При производстве настоек в промышленных масштабах в перколяционный процесс могут вноситься разные вариации с целью максимальной интенсификации экстракции. Часто пользуются сочетанием процессов настаивания и циркуляции. В этом случае первую вытяжку как достаточно концентрированную собирают отдельно, нацело спуская ее из перколятора. После этого перколятор заполняют свежим экстрагентом, который после 3-6-часового настаивания несколько раз пропускает через перколятор, в максимальной степени насыщая его действующими веществами. Далее эту (вторую) вытяжку спускают и присоединяют к первой, а с сырьем проводят еще 1-2 раза подобное циркулирование, пока не соберут должного количества настойки.
Аппаратная схема производства настойки красавки (рис. 33.4) может считаться типовой для всех настоек, получаемых в соотношении 1:10. Листья красавки измельчают на мельнице (1) в крупный порошок, который при необходимости пропускают через сито-трясунок (2), а затем переводят в мацерационный бак (6), где его смачивают 40% этанолом. Экстрагент приготовляют в мернике (3) путем смещения необходимых объемов 95% этанола из мерника (4) и воды из мерника (5). Бак закрывают крышкой и оставляют на 4 ч для равномерного пропитывания сырья экстрагентом. После этого набухшее сырье переводят в перколятор (7), укладывая его с достаточной плотностью, наливают из мерника (3) столько экстрагента, чтобы над поверхностью сырья образовалось устойчивое зеркало; перколятор закрывают крышкой и оставляют в покое на 48 ч. По истечении этого срока перколируют с указанной выше скоростью, принимая вытяжку в отстойник (8) и пополняя с той же скоростью убывающий экстрагент в перколяторе. Перколяцию прекращают, как только вытекающий перколят будет показывать отрицательную реакцию на алкалоиды с реактивом Майера. Из полученной вытяжки берут пробу для анализа. На основании полученных результатов вытяжку разводят чистым экстрагентом до требуемого по ГФХ содержания алкалоидов. После этого настойку фильтруют через фильтр-пресс (9) или центрифугируют. Фильтрат поступает в мерник (10), откуда его разливают в бутылки (11). Растительную массу, оставшуюся в перколяторе, подвергают отгонке в аппарате (12). Пары этанола конденсируются в холодильнике (13), собираются в приемник (14), откуда после анализа могут быть направлены в мерник (3) для использования в качестве экстрагента.
При приготовлении настоек в отношении 1:5 с целью обеспечения полноты истощения действующих веществ извлечение проводят с применением циркуляции вытяжки через перколятор (см. рис. 33.4; этот вариант обозначен пунктиром).
Если приготовленные способами мацерации или перколяции настойки представляют собой мутные жидкости с большим количеством взвешенных частиц, то перед фильтрацией их осветляют путем отстаивания в отстойниках (иногда с добавлением адсорбентов, например бентонита или оксида алюминия) в течение нескольких дней при температуре не выше 8° С, после чего настойку сифонируют (сливают) как можно полнее. Рекуперация этанола может осуществляться также промывкой сырья в перколяторе (или настойнике) водой до возможно полного вытеснения этанола. Промывные воды, отжатый из сырья этанол и спиртовые отгоны используются для приготовления необходимого экстрагента путем смешения их с более крепким этанолом. Полученный экстрагент можно использовать только для получения вытяжек из того же сырья.
Растворение. Этот способ применяется при производстве некоторых настоек путем растворения соответствующих сухих или густых экстрактов в этаноле требуемой концентрации. Если принять во внимание, например, ядовитость семян чилибухи и вредность рвотного корня, а также трудность их порошкования (семена чилибухи из-за твердости, рвотного корня, из-за едкой пыли), то перевод производства этих настоек на способ растворения сухих экстрактов значительно облегчил работу фармацевтических фабрик. Операция растворения занимает немного времени и нуждается только в баке-смесителе с крышкой. Полученные растворы фильтруют.
Стандартизация и хранение настоек
Настойки изготавливаются в массообъемном соотношении между сырьем и готовой настойкой. Стандартными соотношениями приняты 1:10 и 1:5. Это означает, что из 1 весовой части сырья получают 10 (или 5) объемов настойки. Первое соотношение ГФХ установила для сильнодействующих (содержащих алкалоиды, сердечные гликозиды и т. п.), а второе - для несильнодействующих (содержащих флавоноиды, эфирные масла и т. п.) настоек. В отдельных случаях предусматриваются другие соотношения сырья и готового препарата (например, настойка софоры японской 1:2).
В качестве экстрагентов для производства настоек используется этанол двух концентраций - 70 и 40%. Учитывая крайнее разнообразие в химическом составе лекарственных растений, видимо, в будущем уже нельзя будет ограничиваться только двумя «стандартными» концентрациями, а нужно будет для каждого вида сырья устанавливать свою оптимальную концентрацию этанола. Это приведет не только к более полному извлечению действующих веществ, но и к более экономному расходованию этанола. В этом направлении проводятся соответствующие исследования и вносятся изменения и дополнения в фармакопейные статьи.
Ценность настоек как лекарственных средств должна определяться по количеству действующих веществ. Между тем длительное время доброкачественность большинства настоек определялась только по величине сухого остатка (экстрактивные вещества) и по содержанию этанола. Теперь в подавляющем количестве настоек определяется содержание действующих веществ, которое проводится химически (настойки, содержащие алкалоиды, дубильные вещества, эфирные масла, флавоноиды и некоторые другие вещества) или биологически (настойки, содержащие гликозиды сердечной группы и горькие вещества).
Настойки должны быть прозрачными и сохранять вкус и запах тех веществ, которые содержатся в исходном лекарственном сырье. Выпадающие с течением времени осадки отфильтровывают и вновь проверяют качество настоек. Если после проверки настойки будут соответствовать установленным требованиям, то их считают годными.
Содержание этанола в настойках определяют по одному из методов ГФХ (дистилляционному, по температуре кипения настойки, рефрактометрическому и по величине поверхностного натяжения).
Сухой остаток (экстрактивные вещества) в настойках определяют путем выпаривания 5 мл настойки в предварительно взвешенном плоском бюксе и высушивания остатка при 100-105° С. Содержание сухого остатка пересчитывают на 100 мл настойки.
Обязательно проверяют отсутствие тяжелых металлов, для чего остаток от выпаренных 5 мл настойки озоляют и далее проводят определение по методике ГФХ. Тяжелых металлов в настойках не допускается более 0,001%.
Настойки должны сохраняться в хорошо закупоренных бутылях и флаконах при комнатной температуре, в защищенном от прямого света месте. Для хранения настоек, содержащих сердечные гликозиды, необходима посуда из оранжевого стекла.