Лекарственные формы в желатиновых капсулах

Под термином «желатиновая капсула» понимается небольшое вместилище, определенной формы и емкости, изготовленное из желатиновой массы для помещения в нем разовой дозы лекарственного вещества. Желатиновые капсулы могут заполняться порошкообразными, гранулированными, пастообразными и разными жидкими лекарственными веществами.

Среди дозированных лекарственных форм промышленного производства капсулированные лекарственные формы занимают после таблеток и растворов в ампулах третье место.

Оболочка из желатина предохраняет лекарственную форму от воздействия воздуха, света, влаги, пыли, защищает от механических внешних воздействий, колебаний температуры. Желатиновая оболочка непроницаема для кислорода, что очень ценно для сохранности, например витаминов, она непроницаема для летучих жидкостей, таких как четыреххлористый углерод, амилнитрит, эфирные масла. Желатиновые капсулы удобны для отпуска красящих, пачкающих веществ.

Желатиновые капсулы весьма перспективны в педиатрии, поскольку позволяют скрыть горький вкус лекарственного вещества или его неприятный запах.

Желатиновые капсулы легко растворимы, они проницаемы для пищеварительных соков, и лечебное действие лекарственного вещества проявляется быстро (в среднем через 4-5 мин). Путем введения в состав желатиновых стенок вспомогательных веществ, их дубления или покрытия специальными пленками удается получать капсулы с различной скоростью высвобождения и локализацией действия лекарственного вещества.

Капсулы могут быть окрашены в разные цвета, быть прозрачными и непрозрачными. Окрашивание капсул преследует различные цели: предохранение веществ, чувствительных к свету, от фотохимических реакций; указание на группу лекарственных веществ, находящуюся в капсулах; придания капсулам красивого внешнего вида.

В желатиновых капсулах могут отпускаться все вещества, не вступающие во взаимодействие с глицерином и желатином и не растворяющие его. При автоматическом способе заполнения капсул обеспечивается высокая точность дозирования помещаемых в них лекарственных веществ.

Недостатком желатиновых капсул является высокая чувствительность к влаге. Это требует соблюдения определенных условий их хранения. Кроме того, желатиновая масса является прекрасной средой для размножения микроорганизмов. Для консервирования в массу добавляют: нипагин (0,4%), нипазол (0,4%), сорбиновую кислоту (0,1-0,2%), нафтол (0,06%) и др.

Желатиновые капсулы подразделяются на два типа: мягкие и твердые (с крышечкой). Консистенция капсул зависит от соотношения трех основных компонентов студня: желатина, глицерина и воды. Глицерин может частично заменяться и другими пластификаторами - сорбитом, сахарным сиропом, раствором камеди.

Мягкие желатиновые капсулы

Мягкие желатиновые капсулы можно изготавливать тремя способами: погружением, прессованием и капельным способом.

Способ погружения. Производство мягких желатиновых капсул путем погружения специальных форм в желатиновую массу (макание) является давно применяемым и наиболее простым способом. Процесс начинается с изготовления желатинового раствора. В закрытый реактор, снабженный водяной рубашкой, автоматическим регулятором температуры и лопастной мешалкой, вводят воду и глицерин. Смесь нагревают, растворяют консервант, раствор доводят до температуры 82-84° С, добавляют желатин и перемешивают до его растворения. При этой же температуре, не прекращая перемешивания, выдерживают массу в течение 2 ч, после чего ее сливают в специальный термостат и оставляют при 45° С на 24 ч. Из термостата желатиновую массу переводят в ванну макания, в которой необходимая температура (38-47° С) поддерживается автоматически с помощью терморегуляторов.

Отливку желатиновых оболочек производят с помощью металлических форм. Формы представляют собой дюралюминиевые колышки с головками, имеющими очертание капсулы овальной или иной формы и определенные размеры (например, высоту 20 мм, диаметр 10 мм). Колышки с головками укрепляют в рамке на расстоянии примерно 5 см друг от друга. Перед маканием рамку с формами помещают в холодильник и выдерживают 5-6 мин при температуре 3-8° С. Охлажденные формы, предварительно смазанные тонким слоем персикового масла, плавно опускают в желатиновую массу на определенную глубину, затем осторожно вынимают, дают стечь избытку массы и, перевернув колышками вверх, вновь ставят в холодильник для желатинизации на 10-15 мин. Общая высота оболочки с шейкой определяется ограничителями, установленными в ванне. Во время желатинизации оболочка, теряя воду, становится упругой и эластичной. Толщина оболочки 0,5-0,6 мм. Охлажденную рамку вынимают из холодильника, снимают с форм отлитые таким путем капсулы и устанавливают их отверстиями вверх на алюминиевую доску, имеющую полусферические гнезда. При этом отбраковывают оболочки с натеками, воздушными пузырьками и другими дефектами. Установленные на доску оболочки поступают на заполнение.

Наполнение капсул жидкими лекарственными веществами производят с помощью дозаторов разных конструкций, чаще поршневого типа, в которых в качестве основного рабочего узла использован медицинский шприц достаточной вместимости, снабженный всасывающим и нагнетающим клапанами и системой регулировки дозы вещества. После наполнения капсулы запаивают. Эту операцию проводят с помощью электропаяльника. Нагретый до температуры 55-65° С паяльник вручную вращают по кругу отверстия капсулы, что приводит к местному расплавлению желатиновой массы. Подплавленная масса герметически закрывает капсулы в виде округлой уплотненной пленки. Качество запайки проверяют визуально. Одновременно проверяют прочность капсул, правильность наполнения (недолив, перелив). Бракуются капсулы, дающие течь (при легком сжатии пальцами), имеющие стенки различной толщины, механические загрязнения, воздушные пузыри внутри.

Доброкачественные капсулы укладывают одним слоем на решетки, выстланные бумагой, и для сушки помещают в сушильный шкаф с принудительной циркуляцией воздуха. Сушат при температуре 25° С примерно в течение 20 ч, пока оболочка капсул будет иметь не более 10-12% влаги. Высушенные капсулы подвергают шлифовке с целью получения гладкой и ровной поверхности. Для этого капсулы помещают в гранулятор, в котором они во время вращения трутся друг о друга и приобретают гладкую поверхность. По окончании шлифовки подвергаются промывке, с целью удаления маслянистых и механических загрязнений с поверхности. Для этого капсулы помещают на 5-10 мин в сосуд с трихлорэтиленом или изопропиловым спиртом. Затем капсулы высыпают на сетку, дают полностью стечь растворителю и сушат в течение 4 ч при температуре 25° С.

Способ прессования. Этим способом получают полумягкие сферические капсулы, называемые «жемчужинами» или «перлами» (Perlae gelatinosae). Стенка у этих капсул более плотная, чем у типичных мягких капсул, за счет большего содержания желатина. Суть способа заключается в том, что вначале отливают два желатиновых листа. Один из них помещают на обогреваемую формовочную пластинку, имеющую полусферические углубления. Под влиянием тепла желатин размягчается и выстилает углубления - образуется полусфера будущей капсулы. После заполнения углубления лекарственным веществом накладывают второй желатиновый лист и подают под пресс. Благодаря сильному сжатию из двух листов выштамповывается капсула, причем края обеих половинок оказываются сваренными. Желатиновые капсулы, полученные прессованием, легко узнаются по шву, проходящему по всему периметру капсулы. Автомат позволяет заполнить перлы не только жидкими, но и порошкообразными веществами.

Капельный способ. Этот метод основан на явлении образования сферической желатиновой капли с одновременным включением в нее жидкого лекарственного вещества. Для этого из концентрической трубчатой форсунки выдавливается два концентрических потока: наружный - нагретый раствор желатина, внутренний - жидкое лекарственное вещество. Двухфазный поток, пульсирующий с определенной скоростью, поступает в холодное масло. При этом происходит образование шариков благодаря естественному поверхностному натяжению желатина. Масса капсул, зависящая от ритма пульсации потока, варьирует от 0,75 г до массы микрокапсул. Капельный метод обеспечивает высокую точность дозирования лекарственных веществ, гигиеничность производства и экономичный расход желатина. Капельный способ оказался очень удобным для капсулирования жирорастворимых витаминов А и Е. Капсулы, получаемые капельным методом, легко узнаются по отсутствию на них шва.

В мягких капсулах промышленностью выпускается ряд лекарственных веществ, в том числе:

касторовое масло - по 1,5 г в каждой капсуле, по 8 капсул в коробке (на один прием);

экстракт мужского папоротника - по 0,5 г в каждой капсуле, по 10 капсул в коробке;

олиметин (Olimetinum) - по 0,5 г в каждой капсуле, по 10 капсул в коробке. Олиметин - комплексный препарат, содержащий масляный раствор смеси эфирных масел (мятного, терпентинного и аирного) и серы.

Твердые желатиновые капсулы (капсулы с крышечкой)

Изготавливаются обычно методом погружения, который протекает примерно так же, как и при производстве мягких капсул. Головки форм имеют цилиндрические очертания. Уровень их погружения в макальную ванну обусловливается размером (номером) капсулы. Перевернутые затем рамки помещают на ленту сушильного транспортера, движущегося в токе воздуха, нагретого до 30° С. Высушенные капсулы очень хрупки и при снятии ломаются. Поэтому по той же ленте рамки с отлитыми капсулами поступают в камеру, увлажненную паром. После увлажнения капсулы легко снимаются с форм. Далее цилиндрики проходят тщательный просмотр и одновременно обрезаются до стандартной длины. В собранном виде капсулы насыпают по 100 штук в коробки.

Капсулы с крышечками используются для капсулирования твердых лекарственных веществ и их смесей как в аптечных, так и в заводских условиях. В промышленных условиях для наполнения твердых капсул используются автоматизированные установки. В капсулах с крышечками выпускаются гранулированные антибиотики, препараты для лечения стенокардии и др. Для препаратов, разрушающихся в кислой среде, фармацевтическая промышленность использует кислотоустойчивые пленочные покрытия из ацетофталата целлюлозы.

Капсулы должны распадаться (высвобождать лекарственные вещества в течение не более 15 мин). Если капсулы являются кишечнорастворимыми, то они не должны распадаться в течение 2 ч в искусственном желудочном соке и распадаться в течение 1 ч в искусственном кишечном соке. Пустые и заполненные капсулы необходимо хранить в сухом помещении при температуре 15-20° С.

Микрокапсулирование

Микрокапсулирование - это процесс заключения в оболочку микроскопических частиц твердых или жидких лекарственных веществ. Размер заключенных в микрокапсулу частиц может колебаться в широких пределах. Наиболее широкое применение в медицине нашли микрокапсулы размером от 100 до 500 мкм. Современная технология дает возможность наносить покрытия на частицы размером и менее 1 мкм. Такие частицы с оболочками называют нанокапсулами, а процесс их производства - нанокапсулированием. Капсулы с жидким веществом имеют шарообразную форму, с твердыми частицами - обычно неправильную, поскольку тонкая пленка фиксирует все неровности частичек.

Микрокапсулированием достигается: предохранение неустойчивых лекарственных веществ от воздействия окружающей среды (витамины, антибиотики, ферменты, вакцины, сыворотки и др.); маскировка вкуса горьких лекарственных веществ; высвобождение лекарственных веществ в нужном участке желудочно-кишечного тракта (кишечно-растворимые микрокапсулы); пролонгирование действия (в форме спансул), совмещение в одной микрокапсуле несовместимых между собой веществ (использование разделительных покрытий); «превращение» жидкостей в псевдотвердое состояние, т. е. в сыпучую массу, состоящую из микрокапсул с твердой оболочкой, заполненных жидкими лекарственными веществами.

Методы микрокапсулирования

Существующие методы микрокапсулирования делятся на три основные группы: физические, физикохимические и химические.

Физические методы. К ним относятся методы дражирования, распыления, «напыления» в псевдосжиженном слое, диспергирования в несмешивающихся жидкостях и др. Суть всех этих методов заключается в механическом нанесении оболочки на твердые или жидкие частицы лекарственных веществ. Использование одного из указанных методов находится в зависимости от того, является ли «ядро» (содержимое микрокапсулы) твердым или жидким веществом.

Метод дражирования применим для микрокапсулирования твердых лекарственных веществ, которые в виде однородной кристаллической массы (с требуемым размером частиц) во вращающемся дражировочном котле опрыскиваются раствором пленкообразователя. Образующиеся пленки высыхают в токе нагретого воздуха, подаваемого в котле. Микрокапсулы с твердым ядром называются также микродраже.

Метод распыления применяется обычно для микрокапсулирования твердых веществ, которые перед этим должны быть переведены в состояние тонких суспензий, в растворе или расплаве жировых веществ (воск, цетиловый спирт, моно- или дистеарат глицерина и др.) с последующим распылением и сушкой суспензии в распылительной сушилке. Микрокапсулы имеют размер 30-50 мкм.

Методы диспергирования в несмешивающихся жидкостях применимы для капсулирования жидких веществ. Пригоден, в частности, капельный способ, используемый при получении мягких капсул. Однако более обычен другой способ: нагретую эмульсию масляного раствора лекарственного вещества, стабилизированную желатином (эмульсия типа М/В), диспергируют в охлажденном жидком парафине с помощью мешалки. В результате охлаждения мельчайшие капельки покрываются быстро застудневающей желатиновой оболочкой. Застывшие шарики отделяют от жидкого парафина, промывают органическим растворителем и сушат. Размер микрокапсул 100-150 мкм.

«Напыление» в псевдосжиженном слое наиболее просто протекает при микрокапсулировании твердых лекарственных веществ. Твердые ядра «ожижают» потоком воздуха и «напыляют» на них раствор (или расплав) пленкообразующего вещества с помощью форсунки. Затвердение жидких оболочек происходит в результате испарения растворителя или охлаждения.

Физико-химические методы. Основным физикохимическим методом микрокапсулирования является метод коацервации. Под коацервацией понимается образование двухфазной системы в результате расслаивания.

Различают простую и сложную коацервацию. Первая имеет место при взаимодействии раствора одного полимера и лекарственного (низкомолекулярного) вещества. Коацервация при взаимодействии двух полимеров называется сложной или комплексной.

Процесс образования микрокапсул методом простой коацервации протекает следующим образом (рис. 28.1). Капсулируемое вещество (например, масляные растворы витаминов или гормонов) эмульгируют в растворе желатина при 50° С. Получается эмульсия типа М/В с возможной степенью дисперсности 2-5 мкм. В раствор пленкообразователя (последний в данной системе является внешней средой) при постоянном помешивании добавляют 20% водный раствор натрия сульфата. Дегидратирующие свойства натрия сульфата вызывают коацервацию желатина. Образуется гетерогенная жидкая система с неоднородным распределением в ней растворенного вещества, состоящая из двух фаз - обогащенной и обедненной молекулами. Микрокапли коацервата с понижением температуры начинают концентрироваться вокруг капель масла, образуя вначале «ожерелье» из микрокапель коацервата, которые затем сливаются, покрывая каплю масла сплошной тонкой, пока жидкой пленкой желатина. Для застудневания оболочек смесь быстро выливают в емкость с холодным раствором натрия сульфата. Микрокапсулы отфильтровывают и промывают водой с целью удаления раствора натрия сульфата. Оболочки микрокапсул содержат 70-80% воды. Сушка их может быть тепловой или осуществляться с помощью водоотнимающих жидкостей (крепкий этанол) и другими способами.

Методом простой коацервации можно микрокапсулировать также твердые, нерастворимые в воде лекарственные вещества (сульфаниламиды, антибиотики, фенобарбитал и др.).

Химические методы. Получение микрокапсул химическим методом основано на реакциях полимеризации на границе раздела фаз вода - масло. Для получения микрокапсул этим методом в масле растворяют лекарственное вещество, мономер (например, метилметакрилат) и соответствующий катализатор реакции полимеризации. Полученный раствор нагревают 15-20 мин при температуре 55° С и вливают в водный раствор эмульгатора. Образуется эмульсия типа М/В, которую выдерживают 4 ч для завершения полимеризации. Полученный полиметилметакрилат, нерастворимый в масле, образует вокруг капель последнего плотную оболочку. Сформировавшиеся микрокапсулы отделяют от среды, промывают и сушат.

Применение микрокапсул

В настоящее время в виде микрокапсул выпускаются витамины, антибиотики, нитроглицерин и ряд других лекарственных веществ. Помимо того, микрокапсулы применяются в виде спансул, а также в форме таблеток, суспензий и в ректальных капсулах. Изучается возможность применения микрокапсул в инъекциях, глазных каплях, имплантационных таблетках. Большой интерес представят пластырные ленты с нанесенным тончайшим слоем микрокапсулированных лекарственных веществ.